Cancer : vers un grand tournant conceptuel ?

L’Institut national du cancer vient de publier un rapport très intéressant qui constitue une véritable « somme » épidémiologique concernant l’évolution de l’incidence et de la mortalité par cancer en France depuis une trentaine d’années. (Voir Institut National du Cancer)

Cette vaste étude, qui porte sur l’ensemble des cancers, nous apprend qu’en 2012, 355 000 nouveaux cas de cancers ont été observés (200 000 chez l'homme et 155 000 chez la femme).

Sans surprise, les cancers les plus fréquents chez l’homme sont ceux de la prostate (57 000 nouveaux cas par an), du poumon (28 000 nouveaux cas) et du colon (23 000 nouveaux cas).

Chez la femme, c’est le cancer du sein qui arrive en tête (49 000 nouveaux cas par an), devant le cancer colorectal (19 000 nouveaux cas) et le cancer du poumon (11 000 nouveaux cas).

Pour 2012, la dernière année connue, 148 000 décès par cancer ont été enregistrés en France. Le cancer du poumon reste le plus meurtrier (hommes et femmes confondus), avec plus de 30 000 morts par an. Viennent ensuite le cancer du côlon, avec 18 000 morts par an et le cancer de la prostate, avec 9 000 morts par an.

Il faut le répéter inlassablement, bien que le nombre de nouveaux cas de cancers ait sensiblement augmenté depuis 1980 (110 %), la mortalité réelle par cancer, une fois pris en compte l’augmentation de la population et son vieillissement important, n’a cessé de diminuer depuis 30 ans.

Ce que les épidémiologistes appellent « Le taux standardisé de mortalité » a en effet diminué en moyenne de 1,5 % par an chez les hommes et de 1 % par an chez les femmes au cours de ces 30 dernières années.

Cette apparente contradiction entre une augmentation sensible de l’incidence des cancers depuis 1980 et une diminution importante de la mortalité réelle s’explique fort bien si on prend en compte, d’une part, les facteurs démographiques et, d’autre part, le fait que les cancers les plus mortels ont, heureusement, plutôt eu tendance à diminuer alors que les cancers les moins graves avaient tendance à augmenter.

Mais même si l’augmentation globale de l’incidence des cancers reste indéniable sur 30 ans, l’étude souligne une rupture depuis 2005 qui se traduit par une diminution globale de l’incidence des cancers chez l’homme et une stabilisation de l’incidence globale des cancers chez la femme.

Cette rupture encourageante, bien que récente, en matière d’incidence, serait due à la conjonction de plusieurs facteurs : amélioration des techniques de dépistage précoce, amélioration de la prévention globale et conséquences des changements de comportement à risques.

Il faut par ailleurs souligner que cette évolution à la baisse de la mortalité globale par cancer (après ajustement des différents facteurs démographiques), se retrouve au niveau européen et dans tous les pays développés.

Aux États-Unis par exemple, il est remarquable de constater que le nombre de décès par cancer, en valeur absolue, est redescendu à son niveau du début des années 30, alors que la population américaine a plus que doublé au cours des 80 dernières années.

Contrairement à ce qu’affirment certains discours alarmistes, parfois repris par les médias, toutes les études épidémiologiques sérieuses, tant nationales qu’internationales, convergent pour indiquer que la mortalité réelle par cancer n’a cessé de diminuer depuis environ 30 ans, si l’on tient compte évidemment de l’augmentation et du vieillissement considérable des populations concernées.

Aujourd’hui, en France et dans la plupart des pays développés, près de six cancers sur 10 (58 % exactement en France) peuvent être guéris ou du moins stabilisés (la guérison d’un cancer étant définie comme la survie du malade cinq ans après l’établissement du diagnostic).

Mais en dépit de cette évolution extrêmement positive, le cancer reste un immense défi social, scientifique et médical et cette maladie multiforme et très hétérogène révèle chaque jour une complexité insoupçonnée.

En matière de recherche fondamentale et de connaissances des mécanismes intimes qui, au niveau génétique, biochimiques et moléculaires, conduisent au déclenchement d’un cancer, ces 20 dernières années ont véritablement constitué une rupture et permis d’accomplir des pas de géant, même si, malheureusement, les retombées thérapeutiques issues de ces avancées scientifiques et théoriques sont parfois plus difficiles et plus longues à advenir que prévues.

Il n’est bien sûr pas question ici, dans le format qui est celui d’un éditorial, de faire la synthèse de toutes les avancées passionnantes qui sont en cours dans la compréhension intime de la maladie cancéreuse.

Néanmoins, de récentes découvertes méritent d’être évoquées. En avril 2013, des chercheurs de la prestigieuse École de Médecine de Stanford ont ainsi annoncé qu'il était envisageable, en utilisant un anticorps spécifique nommé CD47, de bloquer chez l'animal le développement de la plupart des cancers (Voir PNAS).

Ces scientifiques, dirigés par Irving Weissman, avaient déjà révélé le rôle-clé de cet anticorps CD47 dans la mobilisation du système immunitaire contre certaines formes de cancer.

Ce nouveau travail montre cette fois que le CD47 est en mesure de bloquer une protéine essentielle au développement des cellules malignes et permet de surcroît à notre système immunitaire de lutter efficacement contre de nombreuses formes différentes de cancer.

Les promesses thérapeutiques de cet anticorps ont déjà été confirmées par des essais sur l’animal et il ne fait nul doute que cette voie pourrait déboucher sur une percée thérapeutique majeure en cancérologie.

Cette perspective de pouvoir bloquer à la source la formation et la dissémination d’un cancer ne relève plus désormais du rêve lointain. En effet, un mois après l’annonce des chercheurs de Stanford, une autre équipe britannique du Collège universitaire de Londres, dirigée par le professeur Roberto Mayor, a annoncé le 18 juin dernier avoir découvert un mécanisme cellulaire fondamental dont l'utilisation pourrait peut-être, à terme, permettre de bloquer le cancer dans sa phase initiale et d'éviter la formation de métastases. (Voir Nature).

Le professeur Mayor est persuadé qu'il est possible de bloquer ce mécanisme, qui implique les cellules de la crête neurale, et d'empêcher ainsi la dissémination d'un cancer initial et la formation de métastases distantes.

Toujours il y a quelques semaines, une équipe américaine de l'Université de Notre Dame (Indiana), dirigée par Zachary T. Schafer, a montré pour sa part comment les cellules cancéreuses parviennent à déjouer l'apoptose, le processus qui devrait normalement les conduire à la mort programmée (Voir Cancer Research).

Ces recherches ont notamment pu montrer que les cellules cancéreuses parviennent à se répandre dans l’organisme en mobilisant certaines enzymes capables de neutraliser le stress oxydatif. Selon ces chercheurs, il serait possible d’agir de manière ciblée pour bloquer ces enzymes antioxydantes, ce qui aurait pour effet d’empêcher la formation de métastases souvent mortelles.

Une autre découverte très intéressante présentée à l’occasion du grand congrès mondial de cancérologie Asco, à Chicago, il y a quelques semaines, concerne les anticorps monoclonaux de la famille anti-PD1.

Cette immunothérapie suscite de grands espoirs et l’un de ces anticorps, baptisé MPDL3280A, a fait l’objet d’essais cliniques qui ont donné des résultats « très encourageants » sur 140 patients souffrants de cancers avec métastases.

Il y a quelques semaines, une autre équipe de recherche américaine, de l'Université de l'Illinois, dirigée par le Professeur Lin-Feng Chen, a réussi à désactiver une molécule appelée NF-kB, fortement impliquée dans le déclenchement de certains cancers (Voir Cancer Research).

À l’occasion de ces recherches, les scientifiques ont été surpris de constater que NF-kB pouvait avoir, selon les circonstances et l’environnement biologique, des effets négatifs ou positifs en matière de cancer. Ces chercheurs ont par ailleurs montré qu’une molécule expérimentale, le JQ1, pouvait bloquer l’activation de NF-kB, empêchant ainsi l’expression de certains gènes clés dans certains cancers.

Cette ambiguïté surprenante et jusqu’ici mal connue du rôle du système immunitaire en matière de cancer a été confirmée il y a encore quelques jours par des chercheurs canadiens de l'Université McGill et de l'Université de Calgary. Ils viennent de découvrir le rôle ambivalent du système immunitaire dans la lutte contre les cellules cancéreuses (Voir JCI).

Selon ces recherches, certains globules blancs, chargés de combattre les infections, pourraient également favoriser la propagation des cellules cancéreuses dans l'organisme et la formation de métastases.

« Nous avons pu pour la première fois identifier un mécanisme nouveau de propagation du cancer et nous pensons que certains traitements existants utilisés pour d'autres pathologies que le cancer pourraient prévenir ce mécanisme de propagation du cancer et des métastases. » précise le Professeur Lorenzo Ferri, qui dirige ces travaux.

Travaillant sur des cultures cellulaires de souris, les chercheurs ont notamment pu établir l'existence d'un lien de causalité entre l'infection, la réponse des globules blancs (inflammation) et le développement des métastases. Ces recherches ont également pu montrer que certains médicaments déjà utilisés dans certaines pathologies avaient la capacité de désactiver ces pièges extracellulaires du neutrophile.

Administrés sur des souris, certains de ces médicaments ont permis de réduire très sensiblement le développement des cellules cancéreuses et la formation de métastases à distance. Autre élément très intéressant : des essais sur l’animal ont montré que ce mécanisme semble impliqué dans de nombreux types de cancer.

De récentes recherches montrent également à quel point le cancer est un phénomène biologique étroitement associé au vieillissement et à la longévité génétiquement programmée.

Réalisée entre 1992 et 2010 à partir d’environ 1000 cas de cancer, une vaste étude internationale associant des chercheurs de l'Inserm, des Universités du Michigan et de l'Iowa et de l'Université de l'école médicale Exeter, a pu montrer que les personnes dont les parents ont une durée de vie sensiblement supérieure à la moyenne avaient un risque global de cancer diminué de 24 % (Voir Medical Xpress).

Ces recherches montrent que le taux de mortalité globale diminuait pour chaque enfant de 19 %, pour chaque décennie de vie supplémentaire des parents au-delà de 65 ans. Les enfants dont les mères étaient décédées après 85 ans voyaient leur taux de mortalité diminué de 40 % par rapport à la moyenne de la population.

Ce lien entre cancer et vieillissement est également éclairé d’une lumière nouvelle par deux découvertes, publiées par la presse scientifique internationale il y a seulement quelques jours.

La première de ces découvertes concerne une surprenante corrélation entre la maladie d’Alzheimer et le risque global de cancer.

En effet, selon une étude italienne réalisée sur 25 000 Milanais par Massimo Musicco et intitulée « les malades d’Alzheimer ont un risque moindre de cancer », les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer ont un risque réduit de 43 % de développer un cancer, par rapport aux personnes n’étant pas touchées par la maladie d’ Alzheimer.

Corrélativement, les patients touchés par un cancer ont 35 % moins de risque de développer la maladie d’Alzheimer (Voir Neurology).

Pour certains scientifiques, cette relation de causalité inversement proportionnelle serait la manifestation de deux modes de programmation génétique distincts mais complémentaires dans le fonctionnement du vivant. Le premier se traduirait par une prolifération incontrôlable des cellules qui mèneraient au cancer et le second conduirait au contraire à une destruction cellulaire qui provoquerait la maladie d’Alzheimer.

La seconde découverte a été réalisée par une équipe de recherche internationale, placée sous la direction du Professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS/Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille).

Ces chercheurs, en utilisant une technique d’analyse génétique reposant sur des puces à ADN, ont pu établir l’existence d’une accumulation croissante d’anomalies chromosomiques chez des patients souffrant de diabète de type 2.

Pour parvenir à cette conclusion, les scientifiques ont recherché la présence de ces anomalies chromosomiques dans l'ADN sanguin de 7 400 individus de plus 50 ans, parmi lesquels 2 200 présentaient un diabète de type 2.

Ces travaux ont permis de montrer que le sous-groupe souffrant de diabète de type 2 présentait quatre fois plus d’anomalies chromosomiques en moyenne que le groupe témoin.

Selon cette étude, cette fréquence anormalement élevée des anomalies chromosomiques, que l’on retrouve par ailleurs chez les sujets âgés, expliquerait le risque important de cancer chez les patients souffrant de diabète de type 2.

On le voit, la recherche biologique confrontée au polymorphisme et à l’extrême complexité de la maladie cancéreuse est sans cesse contrainte d’élargir son champ de réflexion et d’investigation et d’utiliser massivement les nouveaux outils mathématiques et informatiques qui permettent de repérer les anomalies génétiques et moléculaires pouvant mener au cancer et de classifier la très grande variété de tumeurs, à partir de leurs caractéristiques moléculaires et génétiques spécifiques.

Il faut enfin souligner que les avancées conceptuelles majeures en matière de cancer peuvent parfois venir de scientifiques issus de disciplines a priori bien éloignées de cette redoutable pathologie.

C’est ainsi qu’il y a quelques semaines un article publié par l’Institut américain de la physique et intitulé « Le cancer résulterait-il de l’exécution d’un programme de type mode sans échec » a fait grand bruit en proposant un cadre théorique nouveau et très original de l’origine du cancer (Voir IOP).

Selon cet article, cosigné par le physicien américain Paul Davies et l’astrophysicien australien Charles Lineweaver, le cancer pourrait être un processus inséparable de l’essence du vivant et de sa longue évolution, vieille de 3 milliards et demi d’années.

Selon cette théorie, le processus cancéreux trouverait son origine dans l’évolution du vivant et notamment dans le passage des organismes monocellulaires aux organismes pluricellulaires, il y a un milliard d’années.

Ces chercheurs pensent qu’il faut considérer le cancer comme une sorte de programme informatique qui s’apparenterait au fameux « Mode sans échec » que chacun d’entre nous a un jour utilisé sous Windows pour pouvoir redémarrer son ordinateur après un plantage.

À l’instar de ce programme informatique de secours, le cancer résulterait du déblocage et de la réactivation de plusieurs programmes de développement génétique conservés tout au long de l’évolution du vivant.

Selon Davies, c’est bien l’environnement cellulaire perturbé qui provoquerait dans nos cellules la réactivation de procédures et de programmes génétiques archaïques, profondément inscrits dans l’évolution du vivant et conduisant à un dérèglement et à une perte de contrôle informationnel qui déclencherait les cancers.

Ce nouveau cadre théorique permettrait notamment de mieux comprendre pourquoi il existe une telle proximité entre les mécanismes biologiques et génétiques de l’embryogenèse et ceux à l’origine du cancer.

Bien qu’il soit encore trop tôt pour évaluer l’intérêt heuristique de cette nouvelle approche conceptuelle du cancer, il est aujourd’hui certain que la bataille contre cet ennemi protéiforme, déroutant et souvent insaisissable, parce qu’inscrit au cœur même de la vie, est en train de changer de nature et de dimension.

Il ne fait en effet à présent plus de doute que la victoire définitive contre le cancer ne sera pas l’œuvre des seuls médecins et biologistes.

Face à l’immense masse de données accumulées en matière génétique, moléculaire et biochimique sur les mécanismes qui provoquent le cancer et lui permettent souvent de s’étendre en déjouant les défenses immunitaires, la science a compris qu’elle devait mobiliser l’ensemble des disciplines dans le cadre d’une approche totalement transdisciplinaire, incluant notamment les mathématiques, la physique et l’informatique.

C’est à cette condition que le cancer, même s’il est inséparable des mécanismes fondamentaux du vivant, pourra, non pas être supprimé mais régulé et contrôlé, de manière à devenir une maladie chronique qui cessera d’entraîner la mort du patient. Cette évolution conceptuelle et thérapeutique est déjà d’ailleurs largement en cours puisqu’on voit à présent des patients vivre avec leur cancer pendant de très longues années grâce aux progrès incessant des différentes thérapies.

De la même manière que les vaccins n’ont pas fait disparaître les virus mais ont permis des avancées majeures en matière de contrôle des épidémies et de réduction de la mortalité due aux maladies infectieuses, l’association des approches biologiques, génétiques, immunologiques, physiques et mathématiques, permettra, j’en suis convaincu, de contrôler avant le milieu de ce siècle la quasi-totalité des types de cancer.

Mais, répétons-le une fois encore, cet objectif ne pourra être atteint qu’en associant étroitement trois composantes irréductibles et indissociables : les avancées de la recherche fondamentale, une action politique résolue et globale sur les facteurs environnementaux qui augmentent les risques de cancer et, bien entendu, la mise en place d’une prévention active et personnalisée, s’appuyant sur les risques génétiques individuels et reposant sur des changements profonds dans nos modes et choix de vie.

Si nous parvenons à agir de manière résolue, cohérente et globale sur ces trois leviers, nous pourrons, non pas faire disparaître le cancer, qui est inséparable de la vie elle-même, mais supprimer pour la première fois dans la longue histoire de notre espèce, l’immense cortège de souffrances et de mort qui accompagne cette maladie depuis la nuit des temps.

René TRÉGOUËT

Sénateur Honoraire

Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat

http://www.rtflash.fr/cancer-vers-grand-tournant-conceptuel/article